Las personas que padecen uno de los 20 síndromes de inestabilidad cromosómica, como la anemia de Fanconi, tienen hasta mil veces más probabilidades de enfermar de cáncer que la población en general.
La incidencia mundial de esa afección es de cinco por un millón de personas. En México esta enfermedad, que implica alteraciones cromosómicas estructurales, está subdiagnosticada porque muchos pacientes no tienen acceso a un servicio médico especializado, señaló Sara Frías Vázquez, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM.
Al Instituto Nacional de Pediatría (INP), que es centro de referencia de la anemia de Fanconi para el país, incluso para otras naciones de América Latina, llegan menos casos de los esperados porque los médicos de primer contacto no la reconocen. Los afectados sufren de un tipo de anemia llamada pancitopenia, que por lo regular aparece alrededor de los siete años de edad y causa bajos niveles de todas las estirpes celulares de sangre.
“Además, presentan ciertas características físicas que pueden ser reconocidas desde el nacimiento: carecen de dedos pulgares o los tienen malformados, tienen dedos de más o les falta cierta parte del brazo, entre otras”.
Los especialistas en pediatría, genética y hematología son generalmente los que hacen un diagnóstico temprano. Con ciertas pruebas en cromosomas que aplican en el Laboratorio de Citogenética del INP, Frías Vázquez y sus colaboradores pueden corroborar en un individuo “sospechoso” si la padece o no y saber cómo será la evolución.
“Un diagnóstico oportuno permite, por un lado, cuidar a la persona para que no se exponga a agentes ambientales que le resulten dañinos, como el gas de estufas, alcohol, pesticidas y humo de cigarro y, por el otro, vigilarlo para prevenir que recaiga por la anemia pancitopenia o detectarle oportunamente cáncer”, dijo.
Estudios citogenéticos
La universitaria y su equipo realizan estudios citogenéticos en células de niños con anemia de Fanconi porque son un modelo idóneo para analizar la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN), proceso básico para la subsistencia del ser humano.
“Entender por qué ocurren estas alteraciones (rupturas o rearreglos diferentes en cromosomas) es fundamental para prevenir enfermedades tan graves como el cáncer o entender el envejecimiento”, sostuvo la investigadora.
Los científicos tratan de descifrar la relación entre las alteraciones cromosómicas estructurales de la anemia de Fanconi y las características de esta enfermedad. De acuerdo con datos de la literatura y con sus pesquisas, las modificaciones afectan la reparación de uniones covalentes cruzadas en el ADN, que se efectúa en la posreplicación de éste.
“El ADN es una doble hélice. Para que funcione se tiene que abrir. Si se le pone un agente que induzca uniones covalentes entre las dos hebras, no abrirá; la doble hélice estará como cruzada y no funcionará, lo cual es letal para las células”, explicó.
Mutación recesiva
Frías Vázquez y sus colaboradores han probado un compuesto llamado hidroxiurea en células asincrónicas y en fase G2, para determinar si el defecto básico está relacionado con la inducción de la expresión diferencial de genes.
La hidroxiurea, un inhibidor de la ribonucleótido reductasa, que causa estragos en dichas células e incide directamente en la replicación del ADN, puede ser útil para saber qué otras funciones tiene a su cargo la vía de la anemia de Fanconi.
“El paciente tiene una mutación recesiva en una vía de reparación del ADN, que es muy larga. En esa vía se han detectado 16 genes, pero hay más. Es recesiva porque la alteración está en los dos alelos que aquél heredó de sus padres (uno por cada uno)”.
El cambio en uno de estos genes hace que no funcione toda la vía, que es la misma donde están los genes llamados BRCA1 y BRCA2, que condicionan para cáncer de mama hereditario. Por eso, la vía de la anemia se llama vía FA/BRCA.
Esta última se relaciona en la hematopoyesis o generación de células sanguíneas, así que si hay una mutación en esa vía, no se producen adecuadamente las células sanguíneas y el niño muere por la anemia pancitopenia, y si logra sobrevivir a ella, puede morir por cáncer.
También está implicada en la reparación, replicación y recombinación del ADN (esta última es necesaria para formar espermatozoides y óvulos). Asimismo, podría estar involucrada en la regulación de procesos de generación de nuevas células.
En esta línea de investigación, Frías Vázquez ha trabajado con datos experimentales y bioinformática, en colaboración con dos colegas del IIBm: Luis Mendoza, experto en biología de sistemas, y Alfredo Rodríguez, alumno de doctorado. Ellos saben que las células se tienen que detener en el avance del ciclo celular para reparar el ADN, pero que no pueden estar en reparación continua de éste. Luego de hacer el proceso la vía FA/BRCA se apaga.
También, tienen conocimiento de que durante el ciclo celular las células de la sangre entran en una fase y se dividen, entran en otra y se vuelven a partir. Pero si sufren daño estructural, ya no pasan a la siguiente fase para reparar el ADN.
En cuanto al padecimiento, han descubierto, mediante modelos computacionales, que las células se detienen mucho en la fase G2 del ciclo celular y que tratan de reparar el ADN sin conseguirlo totalmente, porque la vía FA/BRCA está alterada; después llegan otros genes para destrabar el ciclo celular, lo que permite a las células pasar a la siguiente fase.
Las células normales pasan a otra fase del ciclo celular al terminar de reparar el ADN pero en las personas con la afección las células avanzan sin que quede reparado el daño que presentan.
“El hecho de pasar a la siguiente fase con una gran cantidad de daño acarrea graves consecuencias. Una célula que sigue ciclando con mucho menoscabo en su ADN muere (apoptosis), o si el deterioro es subletal y no termina de morirse, deriva en cáncer”.
Posibilidades
Al saber exactamente cómo afecta al ADN la exposición a agentes ambientales y cómo es reparado, se podrían contrarrestar diversos males en el organismo humano.
“Si sabemos cómo manejan las células todos sus sistemas de reparación, lograríamos llegar a contar eventualmente con una terapia génica. Se podrían identificar moléculas blanco que sean terapéuticas para reemplazar un gen determinado o complementar una función alterada”.
Además sería posible, a posteriori, hacer fármacos, así como entender el proceso oncogénico y el envejecimiento, que tienen muchos componentes de alteración del ADN. Se sabe que las células que van envejeciendo presentan más daño en su ADN porque sus mecanismos de reparación se hacen menos eficientes. Pero, ¿por qué dejan de repararlo de manera adecuada?
“No lo sabemos aún. Primero hay que entender todos los procesos y luego pensar en las aplicaciones de los conocimientos que vayamos adquiriendo”, finalizó Sara Frías.